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Src及其信号通路在肿瘤发生过程中的作用bet36 注册后的邮件_bet36备用bet36备用_bet36投注

发布时间:2019-09-29 10:09:18 文章来源:SCIbet36 注册后的邮件_bet36备用bet36备用_bet36投注网 我要评论














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摘要:非受体酪氨酸激酶(NRTKs)能够将来源于细胞外受体接受的信号传递给细胞质内的其他蛋白或者是传递到细胞核,从而调节细胞的 多种生理功能。其中,Src家族蛋白酪氨酸激酶(SFKs)作为一类重要的非受体酪氨酸激酶,在细胞的生长,分化,转移和生存中都有着重要 的作用。其中,在肿瘤细胞的转移过程中,Src可以与整合素(Integrin)家族的不同亚型作用,介导不同的信号通路,从而影响细胞的运动性 和转移性。在这篇综述中,将会对Src及其在肿瘤中的作用和靶向Src激酶的一些药物做一个简单的介绍。

关键词:肿瘤细胞;Src;整合素;Src激酶抑制剂

本文引用格式:邹晓倩,汪芮萱,杨林,等. Src及其信号通路在肿瘤发生过程中的作用[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(30):156-158,161.

Role of Src and its Signaling Pathway in Tumorigenesis

ZOU Xiao-qian, WANG Rui-xuan, YANG Lin, GUO Qing-long*

(School of Basic Medicine and Clinical Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing Jiangsu)

ABSTRACT:Non-Receptor Tyrosine Kinases (NRTKs) could transmit the signaling to the cytoplasmic proteins or to the nucleus, which are obtained from extracellular receptors, to regulate several physiological cellular processes. Src-family protein kinases (SFKs), as a series of important NRTKs, play an important role in cell growth, division, migration and survival signaling pathways. During the process of migration, Src could interact with different subtypes of Integrin to induce various pathways involved in cell mobility and migration. In this review, I would give a brief introduction of Src and its signaling in cancer, together with some Src kinase inhibitors.

KEY WORDS: Cancer cells; Src; Integrins; Src kinase inhibitors
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0引言

? ? ? ? ? ?酪氨酸激酶(TKs )由近90个酶组成,主要负责催化ATP上 的磷酸化基团向靶蛋白酪氨酸残基的转移反应[1]。这个磷酸化 反应主要激活来自细胞表面的信号分子,并将其向胞质内蛋白 和细胞核中传递[气TKs对细胞外或者是细胞内的刺激产生的 反应主要调节细胞的增殖,生存,分化和代谢泗。最新的研究证 明,TKs参与包括恶性血液病的癌症的病理生理学过程[2,5,6]。 癌症细胞中,一个常见的病理特征是激酶活性的持续激活或是 失衡,从而导致致癌基因被激活,这些激活现象可以被选择性的 TK抑制剂阻断[4'81?这也使得TK抑制剂的治疗成为靶向治疗 发展的一个比较有潜力的方法。

? ? ? ? 非受体酪氨酸激酶(NRTKs )是酪氨酸激酶的一个亚群,可 以传导细胞内的信号,有些可以与细胞膜结合而有些是细胞核 特异性的[9]。NRTKs可以调节大量的细胞内功能,例如,通过 IL-6介磷酸化膜连接TK (如JAK ),继而激活信号转导子和转 录激活子(STAT )达到上调基因的目的[10],或者是,通过激活核 定位的TKs(例如Abl)来激活转录因子Rb从而抑制细胞生长[11]。 而另一种NRTK-黏着斑激酶(FAK)则可以调节细胞的粘附与 增殖,同时该酶也是信号转导通路的重要组成成分[1

? ? ? ? 近年来,由于能够直接作用于特异的分子和信号通路,靶向 治疗得到了高度重视。酪氨酸激酶与致癌性酪氨酸激酶催化区 的ATP结合位点竞争并调节信号通路[13]。所以,利用那些能够 直接靶向激酶的药物来靶向这些激酶显得十分重要。

1 Src的结构,功能及其在肿瘤中的作用

1.1?Src的结构


? ? ? ? Src是一种分子质量为60kDa的非受体酪氨酸激酶。Src 是拥有九个家族成员的Src家族蛋白激酶(SFKs )的核心成员, SFKs 由 Src,Fyn,Yes,Lck,Hck,Blk,Fgr,Lyn 和 Yrk 组成[14]。 SFKs家族都有一个高度保守的结构,在氨基端区域有一个靶向 膜的十八烷基化或是棕榈酰化的SH4区,紧接着SH3, SH2区, 激酶区,和一个抑制自磷酸化位点的短的羧基端尾链[15]。除此 以外,SFKs家族的每个成员都有一个与SH4区相邻并且含有 50-70个残基的特殊区域,但这个区域在不同的家族成员中略有 不同[16]

1.2?Src的活性的调节

? ? ? ? 对于人源的Src来说,主要的磷酸化位点包括激酶区负责活 化的pTyr419位点和C端尾链抑制性的pTyr530位点。当激活时, Src在酪氨酸残基416位点(人源为419位点)自磷酸化。同样, 在负性调控元件区域中酪氨酸残基527位点的磷酸化对于调节 Src的活性也是非常重要的。Y527位点的磷酸化会导致与Src 内部SH2区的相互作用,然后促使一种分子内SH3介导的相互 作用从而抑制Src的催化活性[17,181oSFKs在不同的RTKs[19]和 G蛋白偶联受体激活的细胞内信号通路中都有着重要作用,可以 调节细胞的生存,DNA的合成和分化,actin骨架的重构和细胞 的运动性[20, 211。当活化环中重要的位点(Tyr419 )被磷酸化后, Src家族成员会展现全部的及酶活性。当羧基端尾链中的抑制 性位点Tyr530被磷酸化后,SH2, SH3和激酶区域之间相互作用 形成一个闭合的失活构型。很多的因子,包括特殊的细胞内信号 都可以打破这些相互作用从而产生一个活化的开环的激酶[221。 多种蛋白酪氨酸磷酸酶可以使Tyr530去磷酸化从而调节SFKs 的活性。

1.3 Src在肿瘤中的作用

? ? ? ? 由于SFKs在多种癌症中都出现过表达或被持续激活[211, 一 系列的研究都指出了 SFKs在肿瘤中的作用。SFKs,特别是Src, 可以通过激活STAT转录因子来参与肿瘤发生过程[231。多种人 肿瘤都有较高水平的Src激酶活性的表达,例如,乳腺癌,结直 肠癌和胰腺癌[24,251。在这种肿瘤中Src激酶活性的上升可能是 由于酪氨酸磷酸酶介导的羧基端负性调节元件的去磷酸化引起 的,也可能是由于Src的蛋白水平的升高及蛋白稳定性的增加, 或是上游受体酪氨酸激酶的活性的上调和关键调节蛋白的缺失 引起的[25-271。一些人结直肠癌直接展现了 Src激活的突变型。 在低转移性的结直肠癌细胞中过表达Src则会促进原始肿瘤的 生长,但不影响肿瘤的转移[28,291。另外,在HT29结直肠癌细胞 中减少Src的蛋白表达能够同时在体内和体外抑制细胞的增殖 [301。因此推测在肿瘤发生的早期阶段,基本的Src活性能够促进 肿瘤细胞的生长,而在肿瘤后期,较高的Src活性则能够促进肿 瘤的转移。持续过表达Src能够在所有动物中诱导严重的表皮 增生,而表达野生型Src的动物中,只有25%的动物产生相等严 重的表型。但是,表达野生型Src的转基因鼠对于肿瘤诱导剂具 有较高的敏感性[311。除此之外,肿瘤诱导剂刺激产生的鳞状细 胞癌有更强的转移倾向,除此之外,增强的Src的活性带来的影 响是多方面的,具有高活性Src的细胞在细胞间粘附,凋亡,血管 生成,肿瘤细胞的生长和侵袭方面于正常细胞相比都发生了变 化。Src变形的细胞主要失去了 actin重构功能,并减少了细胞 与ECM间的粘附,导致细胞变圆,有时也会出现细胞与ECM脱 离的现象[321

? ? ? ? ?Src被认为还能参与CML, AML, CLL和ALL的进程,这个 作用是通过激活STAT通路和调节RAS/RAF/MEK/ERK MAPK 和VEGF通路来实现的。但是,在这些恶性白血病中,很少能观 察到SFKs的致癌突变时。所以,白血病和恶性淋巴瘤的发展主 要与SFKs持续激活导致的倍增的抗凋亡和致癌性下游信号通 路有关[34,35]O

? ? ? ? ?病毒编码的Src(v-Src)处于一种持续活化和高度转化的 状态,然而,c-Src的过表达并不会诱导细胞的转化。与c-Src 过表达的细胞不同,v-Src转化的细胞能够在裸鼠体内形成肿瘤 [36]O但是单个氨基酸变化(如338位点Thr转变为lie,378位点 的Glu转变为Gly或是441位点的Phe转变为lie)导致的c-Src 的突变或者是相应片段的Src(如Gly-63, Arg-95, Thr-96)与 v-Src (Asp-63, Trp-95, Ile-96)发生置换则是致癌的,也能诱导 转化[37
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2参与肿瘤细胞侵袭转移过程的Src-integrin信号通路

? ? ? ? SFKs能够转导信号从而控制正常细胞进程,例如细胞的增 殖,粘附和运动。正常来说,细胞内的Src处于一种失活的状态, 但是在多种肿瘤中,异常情况会导致蛋白激酶活性的上升并引 起多种细胞内的反应,包括转化和转移。在细胞质膜上,Src可 以与多种蛋白-酪氨酸激酶受体相互作用。这种作用是双向的, 受体接受信号后可以影响Src的活性,反之,Src的活性改变后 也可以影响受体的功能四。

? ? ? ? ?肿瘤细胞能够转移到远端组织的先决条件是能够渗透细胞 外基质,而这些过程需要integrin家族的参与。被Src改变的 integrin的活性或者是下游底物的亲恶性都会促进肿瘤表型的表 达。Integrins是由a和P亚单位非共价结合形成的跨膜二聚体受 体[40]o现在已知的有18种a亚型和8中p亚型,而这些不同的 a和p亚型结合能形成功能不同的受体。在多种肿瘤类型中也 能观察到integrin活性的改变。例如,上调的integrin avp3, a6p4 可以分别在黑色素瘤和乳腺癌中增加细胞的侵袭和转移[24'27]O 另外,integrin活性的改变也会影响上皮细胞血管生成的能力。

? ? ? ? ?对于细胞迁移来说,Integrin的内吞再循环是非常重要 的,通过同步化黏着斑(FAs )的内吞解体过程发现,再循环的 Integrins能够在胞内体中保持一种有活性但未与配体结合的状 态。而对于FA的再装配来说,FAK,Src激酶与内吞的Integrin 的共定位是非常重要的,FAK结构和激酶活性可以分别控制FA 的解聚和重新装配,但只有SFKs会影响integrin回到细胞表面 的过程⑷]。

? ? ? ? ? 当integrins跟他们的细胞外配体相互作用时,将会在与黏 着斑密切连接的部分聚集很多的细胞骨架蛋白,从而在转移过 程中传导细胞压力并调节细胞骨架,也能传导细胞生存和分化 的信号。而在黏着斑中,可以观察到活性src多种形式,与激活 的Src主要定位于黏着斑相反,处于未激活状态的Src主要是分 布于核周和核内体中[42-44],所以认为Src能够参与Integrin信号 通路。在Src转化的细胞中对于酪氨酸磷酸化底物的确认也证 明Src参与integrin信号通路,这些底物包括黏着斑激酶(FAK), p130CAS和paxillin[45],它们都是integrin信号通路中的重要组 成部分。因为这些Src的底物和结合蛋白都能在integrin的信号 通路中发挥作用,所以,Src可以调控intgerin下游信号事件。例 如:在血小板中,Src可以与血纤蛋白受体的P3亚型共沉淀,此 外,在粘附发生时,Src与integrin的共沉淀作用被激活[46],这种 Src与integrin之间的相互作用是由Src的SH3区介导的专门与 P3亚型发生的作用。另外,在血小板中,Csk也能与p3亚型发 生共沉淀。但是,当血小板与血纤蛋白粘附时,Csk从p3亚型上 解体,这可能与被激活的Src与integrin作用的恢复有关[46]

? ? ? ? ?Integrins介导的细胞粘附能够诱导FAK在酪氨酸397位 点发生自磷酸化,从而产生一个可以与Src的SH2区结合的位 点,当FAK与Src结合后,Src可以反过来磷酸化FAK的其他 酪氨酸位点并最大化其激酶活性,产生其他的蛋白结合位点[47]。 这个活化的FAK-Src复合物可以通过聚集并磷酸化支架蛋白 p130CAS蛋白来激活Rac1的活性,从而促进膜突出的形成网。 FAK-Src复合物也能磷酸化paxillin,继而将PKL和GEF募集 到Cdc42, Rac1和p-PIX附近,p-PIX可以在黏着斑和膜皱褶 部位直接激活Rac1 [49]。因此,integrin可以通过SFKs来调节 GEFs的定位与活性从而调控膜突出过程。

? ? ? ? Src的SH3区与intgerin-P3的细胞质区域的直接作用可 以调控细胞的扩散过程[50]oIntegrin a V p3可以通过募集蛋白 酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)来促进Csk从Src的酪氨酸530 残基位点的释放,这个过程发生在Src激酶区域的酪氨酸残基 419位点被磷酸化之后,可能是由于integrin聚集增强了 Src的 磷酸化作用[51,52]O在造血细胞中,integrin-p3-Src复合物可以 募集并磷酸化Syk[53],这反过来会磷酸化RacGEF Vav1,然后激 活Rac1,刺激板状伪足的形成和细胞的扩散。除了造血细胞外, Integrin也能激活Rac 1并促进细胞的扩散,但是这个过程是通 过Src介导的相关RacGEF Vav2的磷酸化完成的啊。

3 Src激酶抑制剂的研究进展

? ? ? ? v-Src在肿瘤发生中的作用使得Src促癌基因被发现,继而 发现了 Src蛋白激酶家族的其他成员,靶向Src的药物主要是针 对肿瘤过程中的Src的。事实上,大多数FDA批准的针对蛋白 激酶的小分子抑制剂都是针对肿瘤疾病的。不像是BRAF或者 EGFR突变体或是BCR-Abl融合蛋白Src并不是肿瘤发生的 主要驱动因子,而是参与在多种信号通路中促进细胞的分化和 生存,另外,在肿瘤中,Src的突变非常罕见。因此,研究人员普 遍认为,靶向Src的单一治疗能够在治疗肿瘤中非常有效。由于 Src参与细胞分化,侵袭,转移和生存信号通路的多个方面,抑制 Src的表达在多种癌症的治疗中也具有重要的辅助作用。

? ? ? ? ?正如上文提到的,Src和Src家族激酶在肿瘤过程中的作用 已经被发现了 30年了,大量的研究也被投入到Src抑制剂的发 现与发展中。

? ? ? ? ?四种口服有效的Src/多激酶抑制剂被FDA批准用于治疗 多种恶性肿瘤。博舒替尼(Bosutinib)[55]是一种BCR-Abl,Src, Lyn,Hck,Kit和PDGFR抑制剂,被批准用于Ph+( i ) CML 和(ii) ALL。这个药物现在在临床上主要用于治疗乳腺癌和 恶性胶质瘤。达沙替尼(Dasatinib) [56]是 BCR-Abl,Src,Lck, Fyn,Yes,PDGFR和其他批准治疗CML的激酶的抑制剂,这个 药物正在进行临床研究用于治疗多种实体瘤和ALL。帕纳替 尼(Ponatinib)[57]?是 BCR-Abl,PDGFR,VEGFR,Src 家族和其 他批准用于CML和ALL治疗的激酶的抑制剂,也正处于实体 瘤治疗的临床研究阶段。凡德他尼(Vandetanib)[58]是EGFR, VEGFR,RET,Src家族激酶和其他批准用于甲状腺髓样癌的 激酶的抑制剂,也正处于实体瘤治疗的临床研究阶段。塞卡替 尼[59]?(AZD0530)是一种Src, BCR-Abl抑制剂,正处于结直肠 癌,胃癌,卵巢癌,小细胞肺癌,非小细胞肺癌和肺转移性骨肉瘤 的临床试验阶段。AZD0424处于实体瘤治疗的I期临床阶段。 KX01, KX2-391, XL228, XL99, XLI-999 是正处于临床阶段的 Src抑制剂,但是他们能运用于临床的可能性较小。

4结语

? ? ? ? 非受体酪氨酸激酶参与细胞内的多种信号通路来调节细胞 的增殖、分化等过程,且在肿瘤,炎症和自身免疫性疾病中的发 生中都有着重要的作用。一些高效酪氨酸酶抑制剂的临床应用 使得特异性的NRTK抑制剂靶向肿瘤治疗的可能性增强。相较 于传统的细胞毒性的化疗来说,靶向治疗能够特异性针对肿瘤 细胞,所以对人体的毒性更低。但是,即使是FDA批准的小分子 的NRTK抑制剂,也是具有造血功能损伤和其他的一些副作用 的。这些可能是由于药物同时阻断了正常细胞中表达的酪氨酸 激酶,而这一作用在临床上并不能完全避免。所以,也需要对这 些存在的副作用进行研究,来研发出更好的靶向药物。另外,临 床上一些耐药现象的出现,如imatinib的耐药也成为研究人员急 需解决的难题。经验证,一些天然产物与传统化疗药物的联用 能够增加细胞株对于化疗药物的敏感性。另外,由于天然产物 的低毒性和广泛的获取途径,研究人员也越来越多的开始关注 在肿瘤治疗中有潜力的一些天然产物。
尽管一些天然产物在体内和体外都证明了他们是相对高效 的酪氨酸激酶抑制剂。但是仍然需要一些细致的研究来在临床 试验中验证其作用。一旦成熟,这些天然的NRTKs抑制剂可以 在与传统化疗的联合治疗中发挥巨大的作用。

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